ABSTRACT
Abstract Background Abuse in early life stages has been proposed as an etiological risk factor for developing menstrually-related mood disorders (MRMDs). Objetive To evaluate whether there is a relation between the occurrence of physical and/or sexual violence in childhood and/or adolescence and the development of MRMDs in adulthood. Method A systematic search was conducted in PubMed, Web of Science, and ScienceDirect, with the route ("Premenstrual Syndrome"[Mesh]) OR ("Premenstrual Dysphoric Disorder"[MeSH]) AND ("Violence"[Mesh]) / ("menstrually-related mood disorders" AND "abuse"). Fifty-four articles were initially reviewed and 32 were excluded based on the criteria. Twenty-two articles were thoroughly reviewed. Finally, five articles (publication years 2014, 2013, 2012, 2007, and 2003) were included in the systematic review and submitted to a meta-analysis. Results Results indicate that having been exposed to physical and/or sexual violence in childhood and/or adolescence increases 1.99 times the risk of experiencing MRMDs in adulthood in comparison with women who did not experience that type of violence (odds ratio [OR] = 1.99; 95% confidence interval [1.58, 2.51]). Discussion and conclusion The present work provides evidence that a woman who experienced violence through physical and/or sexual abuse during childhood and/or adolescence has a greater risk of developing MRMDs in adulthood.
Resumen Antecedentes El abuso en las etapas tempranas de la vida se ha propuesto como un factor de riesgo etiológico para desarrollar trastornos del estado de ánimo relacionados con la menstruación (TEARM). Objetivo Evaluar si existe una relación entre la ocurrencia de violencia física y/o sexual en la infancia y/o la adolescencia y el desarrollo de MRMD en la edad adulta. Método Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed, Web of Science y ScienceDirect con la ruta ("Premenstrual Syndrome"[Mesh]) OR ("Premenstrual Dysphoric Disorder"[MeSH]) AND ("Violence"[Mesh]) / ("menstrually-related mood disorders" AND "abuse"). Cincuenta y cuatro artículos fueron revisados inicialmente y 32 fueron excluidos con base en los criterios establecidos. Veintidós artículos fueron revisados exhaustivamente. Por último, se incluyeron cinco artículos (años de publicación 2014, 2013, 2012, 2007 y 2003) en la revisión sistemática, y cinco de ellos fueron sometidos a un metaanálisis. Resultados Los resultados indican que haber estado expuesta a violencia física y/o sexual en la niñez y/o la adolescencia aumenta 1.99 veces el riesgo de experimentar TEARM en la edad adulta en comparación con las mujeres que no experimentaron ese tipo de violencia (odds ratio [OR] = 1.99; intervalo de confianza del 95% [1.58-2.51]). Discusión y conclusión El presente trabajo aporta evidencia de que una mujer que experimentó violencia por abuso físico y/o sexual durante la niñez y/o la adolescencia tiene un mayor riesgo de desarrollar TEARM en la edad adulta.
ABSTRACT
Abstract Introduction Major depressive disorder (MDD) is a prevalent disease affecting women more than men worldwide. Various factors are involved in the genesis of depression, including hormones such as testosterone and certain metabolic factors Objective To evaluate hormone levels and metabolic variables in women with major depression and healthy controls. Method A cross-sectional, comparative analytical study was conducted in 40 participants, 23 patients with an MDD diagnosis and 17 controls, all of women in reproductive age between the ages of 18 and 45. Sociodemographic variables, hormonal profile, and metabolic variables were assessed and the 17-item Hamilton Depression Scale was used to evaluate depressive symptoms. Results No statistically significant differences were observed between the groups in the hormonal and metabolic variables explored. Nevertheless, it was observed that the lower the testosterone levels and the higher the serum glucose levels, the more intense depressive symptoms were. Discussion and conclusion Testosterone is associated with a lower depressive symptoms score on the Hamilton Depression scale, suggesting a potential antidepressant effect, whereas high glucose levels are associated with a higher score on this scale. We believe that the measurement of hormonal and metabolic variables in women can contribute to a better understanding of the pathophysiology of depression.
Resumen Introducción El trastorno depresivo mayor (TDM) es una enfermedad prevalente a nivel mundial, que afecta más a mujeres que a hombres. En la génesis de la depresión se consideran diversos factores, entre ellos algunas hormonas como la testosterona y ciertos factores metabólicos Objetivo Evaluar los niveles de hormonas y variables metabólicas en mujeres con depresión mayor y controles sanas. Método Se realizó un estudio transversal, comparativo y analítico en 40 participantes, 23 pacientes con diagnóstico de TDM y 17 controles, todas ellas mujeres de 18 a 45 años en periodo reproductivo. Se evaluaron variables sociodemográficas, perfil hormonal y variables metabólicas, y se aplicó la Escala de Depresión de Hamilton de 17 reactivos para evaluar los síntomas depresivos. Resultados No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en las variables hormonales y metabólicas exploradas. Sin embargo, se observó que, cuanto menores eran los niveles de testosterona y mayores los de glucosa sérica, los síntomas depresivos eran de mayor intensidad. Discusión y conclusión La testosterona se asocia con un menor puntaje de síntomas depresivos en la Escala Hamilton, lo que sugiriere un potencial efecto antidepresivo, mientras que los niveles altos de glucosa se asocian con un mayor puntaje en dicha escala. Consideramos que la medición de variables hormonales y metabólicas en la mujer puede contribuir a mejorar el conocimiento de la fisiopatología de la depresión.
ABSTRACT
Depression refers to a mood disorder characterized by deep sadness and loss of interest and pleasure. Epidemiologic studies show that this disorder represents a public health problem affecting 12% of the world population in a proportion of 2:1 of women to men. Depression is a complex disease in which it has been observed that the noradrenergic system appears to play an important role. Thus, a decrease in the noradrenergic tone, changes in noradrenaline (NA) synthesis, reduction in its turn-over, and modulation of its receptors can induce this disease. On the other hand, estrogens are a wide hormones family with multiple biologic functions which include those related to mood states. Clinical studies suggest that hormonal fluctuations, such as the premenstrual phase, puerperium and perimenopause, are associated with an increase in the vulnerability to depression. Conversely, estrogens have shown antidepressant effects in different preclinical models. Binding and electrophysiology studies suggest that estrogens are able to modulate noradrenergic transmission, through an increase of NA neurons' firing rate, a regulation of noradrenergic receptors and the synthesis and catabolism of this neurotransmitter. Additionally, behavioral studies support the interaction of estrogens with the noradrenergic system. Thus, the purpose of this review is to analyze the participation of noradrenalin, estrogens and their interaction in the treatment of depression in both, clinical and preclinical studies.
La depresión se define como un trastorno del estado de ánimo caracterizado por un estado de tristeza profunda y una pérdida de interés o placer. Este trastorno psiquiátrico afecta al 12% de la población mundial, siendo las mujeres quienes más la padecen. La depresión es una patología compleja, en la que se ha observado que el sistema noradrenérgico cumple un papel importante. Así, una disminución en el tono noradrenérgico, los cambios en la síntesis y el metabolismo de la noradrenalina (NA), así como en la modulación de sus receptores, pueden conducir a un estado depresivo. Por otro lado, los estrógenos son un grupo de hormonas gonadales con diversas funciones fisiológicas, incluidas las que se relacionan con los estados afectivos. Diversos estudios clínicos sugieren que las fluctuaciones hormonales, como la etapa premenstrual, el puerperio y la perimenopausia, se asocian con un aumento en la vulnerabilidad a presentar depresión y se ha demostrado que los estrógenos presentan efectos antidepresivos en diversos modelos conductuales. En estudios electrofisiológicos y de unión de ligando se reporta que los estrógenos son capaces de modular la transmisión noradrenérgica a través de diferentes mecanismos, los cuales incluyen un aumento en la frecuencia de disparo de las neuronas noradrenérgicas, la regulación de la densidad de los receptores noradrenérgicos, así como en los procesos de síntesis y metabolismo de este neurotransmisor. Además, diversos estudios conductuales han aportado información que apoya la participación de los estrógenos en la modulación del sistema noradrenérgico e incluso se ha propuesto que a través de esta vía podrían inducir sus efectos antidepresivos. De esta forma, el propósito de esta revisión es analizar, a nivel clínico y preclínico, la participación de la noradrenalina y de los estrógenos, y la relación entre ambos en el tratamiento de la depresión.
ABSTRACT
Estrogens produce a wide range of biological effects throughout the body, including the Central Nervous System (CNS). In the brain, besides acting as neuroprotective agents, estrogens play an important role in many neuronal processes and certain psychiatric disorders such as depression. The precise mechanism by which estrogens induce their positive effects on depressive disorders has not been elucidated; however, it is known that estrogens act on the CNS through the activation of specific receptors. These actions occur in genomic and non-genomics mechanisms through the modulation of synthesis and metabolism of neurotransmitters, neuropeptides, neurosteroids and influencing the morphological features of neurons and synaptic function. In addition, it is known that estrogens can act as modulators of processes related to neuroplasticity and neurogenesis. Adult hippocampal neurogenesis is a neuroplastic process that is affected by antidepressant drugs. These drugs increase the number of new neurons following a temporal course that correlates within the time in which antidepressants cause a behavioral improvement in rodents and in humans. Interestingly, whereas the behavioral antidepressant effects require 2-4 weeks to appear, after treatment initiation, estrogen reduce the depressive-like behavior and induce cell proliferation in terms of days. Thus, antidepressant drugs and the estrogens replacement during the adulthood could influence in a similar manner the new neuron formation. Furthermore, recent works have indicated that the combination of antidepressants plus estrogens could exert beneficial actions at lower doses of estrogens (physiological range). This evidence is important due to the combination of non-effective doses of antidepressants plus estrogens could decrease the side-effects of both compounds, and facilitate the behavioral action of antidepressant drugs shortening the latency to onset their action. The present review discusses recent information about the implication of estrogens in depression, and on their effects as positive regulators of new neuron formation in the adult hippocampus. In addition, we will review the possible implication of last effect of estrogens on their antidepressant effects.
Los estrógenos producen una amplia gama de efectos biológicos en todo el cuerpo, incluyendo el Sistema Nervioso Central (SNC). En el cerebro, además de actuar como agentes neuroprotectores, los estrógenos desempeñan un papel importante en la regulación de procesos neuronales constituyéndose así como posibles factores relacionados con la etiología de algunos trastornos neuropsiquiátricos, tales como la depresión. Durante los últimos años se ha generado evidencia de la relación existente entre los niveles fisiológicos de los estrógenos y el desarrollo de episodios depresivos. Por otra parte, los estrógenos tienen un papel importante en la inducción de cambios a nivel de la plasticidad neuronal y de la neurogénesis en el hipocampo adulto. A este respecto se ha observado que los estrógenos regulan el desarrollo, la maduración y la sobrevivencia de las nuevas neuronas en el cerebro adulto, de la misma manera que lo hacen los tratamientos antidepresivos. Los efectos de los estrógenos sobre la neurogénesis y la plasticidad neuronal podrían estar regulados por los receptores a estrógenos, tanto el receptor alfa (REα), como el receptor beta (REβ). Ambos subtipos de receptores se expresan en el hipocampo del cerebro adulto. Así mismo, el hipocampo es una estructura que participa en procesos cognitivos y de memoria y existe evidencia que muestra su participación en la etiología de la depresión y sobre el efecto de los fármacos antidepresivos. La neurogénesis ha sido considerada como un proceso dinámico por medio del cual se forman neuronas funcionales. De tal modo que este proceso también involucra los eventos de sobrevivencia, maduración dendrítica y axonal, así como el establecimiento de conexiones sinápticas para la integración final de las nuevas neuronas en los circuitos neuronales existentes, eventos que son modulados por los fármacos antidepresivos. En el presente artículo se revisa información reciente acerca de los efectos de los estrógenos sobre la depresión y sobre su relación con la neurogénesis hipocámpica.
ABSTRACT
Perimenopause is a transition period between regular menstruation cycles to menopause. During this period important hormonal changes occur in women; for example, estrogen levels oscillations, increases in follicular stimulating and luteinizing hormone levels. These hormonal changes have been associated to the increase in vulnerability to develop psychiatric disorders such as depression in some women. An alternative treatment for depressive states associated to perimenopause is estrogen replacement therapy (ERT); however, controversial results about its effect to treat depression restrict its use. Some factors that may contribute to explain observed discrepancies among clinical studies are age of patients, their endocrine status, estrogens type used in the ERT as well as treatment duration. However, systematic clinical studies are scarce, thus the use of animal models to evaluate the possible contribution of each one of these factors is relevant. The present review analyzed the contribution of different estrogens type, dose, treatment duration, age of animals and the relation between post-OVX time and that of ERT initiation using the FST as the animal model to screen the effect of antidepressant drugs. Results suggest that OVX increased the vulnerability to develop a depressive-like behavior; the closer to surgery, the greater susceptibility occurs, as happens in clinical studies. In relation to estrogens type and dose, lower doses were more effective to reduce depression-like behaviors than supraphysiological ones and estrogen type was important to adjust this factor. The time to start the ERT should be closer to OVX in order to obtain an effect on the FST and duration of restitution depended on the estrogen used. Finally, the age of animals was also a limiting factor for the antidepressant-like effect of estrogens.
A nivel mundial la prevalencia de los trastornos depresivos ha aumentado, encontrándose un mayor número de casos en individuos del género femenino. En particular se sabe que en la mujer la ocurrencia de episodios depresivos varía a lo largo del ciclo reproductivo, observándose picos en aquellos periodos en los que se presentan cambios hormonales importantes como ocurre durante la perimenopausia, periodo que antecede a la menopausia. De hecho se reporta que en la perimenopausia aumenta la vulnerabilidad para desarrollar trastornos afectivos en mujeres vulnerables. Una de las alternativas de tratamiento para la depresión asociada a los cambios hormonales que se presentan durante ese periodo es la terapia de reemplazo hormonal con estrógenos (TRE), sin embargo su uso ha dado resultados contradictorios y, hasta el momento, no se ha alcanzado un consenso. Diversos factores podrían explicar las discrepancias encontradas en los trabajos clínicos, entre ellos el tipo de estrógeno, la dosis utilizada, la duración del tratamiento, el estado endocrino de las mujeres incluidas en los estudios y la edad de las mismas. El presente trabajo revisa evidencia basada en modelos animales en donde se analizan aquellos factores que parecen influir en el efecto antidepresivo de los estrógenos y la compara con la evidencia obtenida en estudios clínicos. Como modelo de menopausia se utiliza a la ovariectomía (OVX) y como modelo para evaluar el potencial antidepresivo de diferentes fármacos se usa el modelo de nado forzado. En este trabajo se revisa el efecto del 17 β-estradiol, el 17 a-etinil-estradiol, el raloxifeno, el tamoxifeno y el dietil-estilbestrol. Además se discute la importancia del tipo de compuesto estrogénico utilizado, la dosis y el tiempo de administración de cada uno de los compuestos, así como la edad y el periodo posterior a la OVX.
ABSTRACT
New neuron formation in the adult brain extends our knowledge and incorporates a novel dimension about brain plasticity. Adult neurogenesis is a complex process regulated by different factors within the niche, where adult neural stem cells reside, proliferate and differentiate. Neural stem cell together with astrocytes and endothelial cells form the principle components of this complex niche. Other molecular factors that regulate adult neurogenesis are the neuro-transmitters (GABA, glutamate, serotonin, dopamine); hormones (prolactin, growth hormone, estrogens and melatonin); growth factors (FGF, EGF, VEGF) and neurotrophins (BDNF, NT3). All of them regulate different aspects of the neurogenic process. Behavioral regulators that influence new neuron formation in the adult brain include physical activity, complex stimulatory environment best known as enrichment environment, and social interaction. Voluntary physical activity with free access to the running wheel increases the number of proliferating cells, while the complex stimulatory environment provided by enriched environment preferentially influences survival of newborn cells. In addition, social interaction has a positive influence on the new neuron formation in the dentate gyrus (DG). Although adult hippocampal neurogenesis is positively regulated by the aforementioned factors, there are different conditions with negative influence on this process. Some of these conditions are stress exposure and sleep deprivation. Both conditions are present in neuropsychiatric diseases such as depression, anxiety and schizophrenia. Thus, stress and sleep deprivation impair adult hippocampal neurogenesis. Alteration of the neurogenic process following stress occurs due to the high levels of glucocorticoid receptors within the hippocampus and because exposure to stress causes the increase in glucocorticoid levels. Preclinical studies have shown that exposure to different classes of stressors affect hippocampal neurogenesis. Prolonged exposure to stressors (chronic mild stress), predatory odor, foot shock, acute force swimming and psychosocial stress not only affect mature neuronal plasticity but also hippocampal neurogenesis. Although there is information about the effects of stress on adult neurogenesis, the mechanism by which stress causes inhibition of hippocampal neurogenesis remains unclear. Recent work showed that exposure to stress increases the pro-inflammatory cytokine interleukin-1 β (IL-1 β) in several brain areas. Also, administration of IL-1β exerts stress-like effects including down-regulation of hippocampal brain derived neurotrophic factor (BDNF). Additionally, inhibition of the receptor for IL-1β prevents stress-like effects. Moreover, the suppression of cell proliferation is mediated by direct actions of IL-1 β on IL-1RI receptors localized on precursor cells. These findings support that IL-1 β is a critical mediator of the antineurogenic effect caused by acute and chronic stress. However, IL-1 β is not the unique mediator of stress that could be involved in the alteration of adult hippocampal neurogenesis. Recently it was reported that the decrease in cell proliferation concomitantly occurs with an increase of IL6 and TNFα levels. Preclinical studies have suggested that adult hippocampal neurogenesis is not a sole cause of depression or the sole mechanism of treatment efficacy, but it is likely an important contributor to this complex disorder. In order to revert the effects of stress on adult hippocampal neurogenesis, different therapies have been used, for example: electroconvulsive therapy (ECT), exercise, complex stimulatory environment and antidepressant drugs. Although the most rapid induction of neurogenesis is seen with ECT application, most studies have been done with antidepressant drugs. The effects of antidepressants are time-dependent as highest therapeutic effects are observed within the time course of weeks. Different types of antidepressants (serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors, monoamine oxidase inhibitors and atypical antidepressants) have been used to study their influence on the neurogenic process. Despite that serotonin reuptake inhibitors are the most prescribed treatments for major depression and that the therapeutic effects of antidepressants require chronic treatment, the mechanisms by which these drugs exert their effects on hippocampal neurogenesis are still unknown. Although serotonin reuptake inhibitors are very fast in increasing serotonin levels, the antidepressant action is delayed possibly because of the induction of structural or functional changes that possibly need longer time (2-4 weeks). In this regard, one of the actions of antidepressants is the regulation of adult hippocampal neurogenesis, a process that is consistent with the delayed onset of therapeutic effects of antidepressants. Fluoxetine is one of the antidepressants more used to study its influence on adult neurogenesis. Fluoxetine targets amplifying neural progenitors by increasing the rate of symmetric divisions without altering the division of stem-like cells in the DG. Considering previous classification based on the temporal protein markers expression, the neural progenitors targeted by fluoxetine correspond to type 2a, 2b and type 3. In addition, the increase in new neurons caused by fluoxetine is due to the expansion of neural progenitors. In addition to cell proliferation, the neurogenic process also involves a maturation step, which is associated with the expression of doublecortin, a protein that binds to microtubules and that is expressed along the cytoplasm of the cell. Further maturation of immature neurons such as dendrite maturation, is controlled independently of the regulation of precursor cell proliferation. Thus, micro-regulatory events influence the course of adult hippocampal neurogenesis. Here, fluoxetine also affects dendrite maturation and functional integration of new neurons. Chronic fluoxetine treatment modifies dendrite morphology increasing dendrite arborisation and favors synaptic plasticity of newborn granule cells. Also, chronic administration of fluoxetine causes behavioral improvement, an effect that was blocked when neurogenesis was ablated by X-ray irradiation. Other important factor that influences the effect of antidepressants on adult neurogenesis is the genetic background. Then antidepressants induced behavioral improvement depending on the genetic background of the mouse strain used. Preclinical studies in mice have revealed different actions of antidepressants on adult hippocampal neurogenesis. However, studies in humans are scarce and deserve greater attention to discover the correlation between preclinical and clinical studies. Recent work in human brains shows contradictory evidences about the regulation of neuronal development by antidepressants. These evidences are in the same line as recent published work in which it was demonstrated that the effects of ADs are age-dependent. Altogether, multiple evidences indicate that antidepressants affect several aspects of the neurogenic process. Therefore, chronic treatment is necessary for the antidepressant-dependent regulation of adult hippocampal neurogenesis. In addition, it has been shown that antidepressants act through different pathways involving both neurogenesis-dependent and neurogenesis-independent actions. Although there is an important increase in the adult hippocampal neurogenesis field, it is necessary to increase the number of studies performed in human beings to correlate the preclinical findings with clinical studies to address the role of adult neurogenesis in neuropsychiatric disorders.
El hallazgo de la formación de nuevas neuronas en el giro dentado (GD) del hipocampo amplió el conocimiento acerca de la plasticidad del encéfalo. En este sentido, la neurogénesis es un proceso que involucra diferentes eventos celulares tales como: la división de las células madre, la proliferación de los neuroblastos, la migración y la sobrevivencia celular, así como la maduración dendrítica, la elongación axonal y la integración de las neuronas nuevas a los circuitos neuronales existentes. En conjunto, todas estas etapas causan cambios estructurales y funcionales en el cerebro. Por lo tanto, la formación de neuronas es un proceso regulado de manera fina por diferentes factores entre los que se incluyen: el nicho; algunos neurotransmisores como la serotonina, la dopamina, el glutamato y el GABA; factores de crecimiento como el factor de crecimiento de fibroblastos, el factor de crecimiento epidermal y el factor de crecimiento vascular endotelial (FGF, EGF y VEGF, por sus siglas en inglés); neurotrofinas como el factor neurotrópico derivado del cerebro y por la neurotrofina 3 (BDNF y NT3, por sus siglas en inglés). Aunado a la existencia de factores que favorecen la neurogénesis hipocámpica, también hay factores que influyen de manera negativa en la formación de neuronas. Entre éstos se encuentra el estrés, el cual se relaciona con algunas enfermedades neuropsiquiátricas como la depresión y la ansiedad. A este respecto, estudios preclínicos han revelado que la aplicación de diferentes tipos de estresores puede afectar la plasticidad neuronal al inducir alteraciones morfológicas y funcionales en el hipocampo, así como afectar el proceso neurogénico. Las alteraciones causadas por el estrés se han relacionado con un aumento considerable y sostenido de los niveles de glucocorticoides. Esto último afecta el proceso neurogénico debido a que el hipocampo es una estructura cerebral que expresa niveles altos de receptores para estas hormonas. Al ser activados de forma persistente, los receptores a glucocorticoides causan una alteración en la neuroplasticidad hipocámpica. De tal modo y considerando lo anterior, teorías recientes han asociado un fallo en la formación de neuronas en el hipocampo con algunos trastornos psiquiátricos como la demencia, la esquizofrenia y la depresión. No esta del todo elucidado el mecanismo a través del cual el estrés altera el proceso neurogénico. Sin embargo, trabajos recientes han revelado que la exposición a estrés causa un aumento en los niveles de ciertas citocinas proinflamatorias, tales como la interleucina-1 β (IL-1 β). El aumento en los niveles de esta citocina provoca un efecto tipo depresivo y una disminución en los niveles del BDNF, así como una alteración en la formación de nuevas neuronas. Estos hallazgos apoyan la idea de que la IL-1 β es un mediador crítico del efecto antineurogénico causado por el estrés crónico y agudo. Sin embargo, la IL-1 β no es la única citocina asociada con las alteraciones en el proceso neurogénico, ya que recientemente se reportó que la disminución en la proliferación celular causada por el estrés ocurre de manera paralela con el aumento en la expresión de los mensajeros de la IL-6 y del TNF-α. Una manera de contrarrestar los efectos del estrés sobre la plasticidad neuronal es a través de la administración de fármacos antidepresivos. Diversos trabajos han mostrado que el tratamiento crónico con este tipo de fármacos revierte las alteraciones en la neurogénesis hipocámpica y en la plasticidad neuronal causadas por el estrés. Finalmente, aun cuando existen evidencias del papel que desempeña la neurogénesis en modelos animales de algunas enfermedades neuropsiquiátricas y de la forma en que los fármacos antidepresivos favorecen la formación de neuronas, es importante contar con más estudios en humanos que permitan corroborar los hallazgos que se han obtenido en los estudios preclínicos. De algún modo todos los reportes apuntan a que los fármacos antidepresivos pueden actuar por mecanismos independientes o dependientes de la neurogénesis hipocámpica.